Quali sono le possibile terapie?
La Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è una rara patologia genetica caratterizzata da un invecchiamento accelerato. Si tratta di una malattia complessa che incide profondamente sulla qualità della vita dei pazienti. Le terapie attualmente disponibili per la progeria sono limitate e non curative. Sebbene trattamenti come il lonafarnib e approcci sperimentali di editing genetico mostrino risultati promettenti, il loro effetto principale consiste nel rallentare la progressione della malattia piuttosto che invertirla completamente.
Inibitori della Farnesilazione (FTIs): LONAFARNIB
Il lonafarnib è un inibitore della farnesiltransferasi inizialmente sviluppato in ambito oncologico e successivamente impiegato per il trattamento della Progeria. Nella HGPS, una mutazione genetica che porta alla produzione della progerina, una proteina tossica che si accumula nell’involucro nucleare, alterando la morfologia del nucleo e compromettendo la funzione cellulare. Grazie al lonafarnib viene ridotto l’accumulo e la tossicità intracellulare.
Studi clinici hanno dimostrato che il lonafarnib può aumentare la sopravvivenza, migliorare la rigidità vascolare, la struttura ossea, l’udito e alcuni marcatori biochimici nei bambini affetti da HGPS. Si tratta del primo e unico trattamento approvato dalla FDA per questa malattia, con autorizzazione rilasciata nel novembre 2020 a seguito di studi clinici open-label che hanno evidenziato un significativo aumento della sopravvivenza mediana.
Il lonafarnib viene somministrato per via orale, in forma di capsule o soluzione liquida, generalmente due volte al giorno. Il trattamento inizia solitamente tra il 21° e il 100° giorno di vita. Pur essendo efficace, non rappresenta una cura definitiva: i suoi benefici sono modesti e consistono soprattutto nel rallentamento della malattia. La produzione di progerina non viene completamente bloccata, e alcuni effetti tossici permangono.
Gli effetti collaterali, generalmente gestibili, comprendono disturbi gastrointestinali (diarrea, vomito, perdita di peso), affaticamento e squilibri elettrolitici, che possono richiedere cure di supporto o aggiustamenti posologici. Gli effetti a lungo termine del farmaco, oltre il periodo di follow-up attuale, restano da definire. È pertanto importante considerare la possibilità di effetti collaterali non ancora osservati nei modelli animali ma potenzialmente presenti nell’uomo. Va inoltre considerato che i risultati ottenuti nei modelli murini potrebbero non essere completamente replicabili nell’uomo, e che nel lungo periodo potrebbe svilupparsi resistenza alla terapia.
Approcci di editing genetico nel trattamento della progeria: terapia basata su CRISPR/Cas9
Il sistema CRISPR/Cas rappresenta una tecnologia estremamente versatile, con ampie applicazioni terapeutiche, inclusa la HGPS. Mentre i trattamenti tradizionali agiscono sui sintomi derivanti dall’accumulo di progerina, l’editing genetico mira a intervenire direttamente sulla causa primaria della malattia.
L’approccio CRISPR/Cas9 ha l’obiettivo di introdurre mutazioni frameshift nel gene LMNA, interrompendo il sito di splicing aberrante responsabile della produzione di progerina. In questo modo, la sintesi di lamin A e progerina viene drasticamente ridotta, pur preservando la produzione di lamin C, fondamentale per le normali funzioni cellulari.
Gli studi analizzano questo tipo di terapia utilizzando vettori lentivirali (adeno-associated virus di sierotipo 9) per la somministrazione degli elementi CRISPR/Cas. I vettori sono stati somministrati a cellule derivate da pazienti HGPS e a modelli murini con la mutazione umana. Il sistema lentivirale ha permesso l’integrazione degli elementi di editing nel genoma cellulare, favorendo la modifica genetica desiderata.
I fibroblasti derivati da pazienti trattati con CRISPR/Cas9 hanno mostrato una significativa riduzione dei livelli di progerina in vari tessuti. Ciò ha comportato un miglioramento della morfologia nucleare e una diminuzione dei marcatori di danno al DNA, indicando una maggiore salute cellulare. Anche nei topi HGPS trattati è stata osservata una riduzione della progerina, con associati miglioramenti vascolari, stato generale di salute e prolungamento della sopravvivenza rispetto ai controlli non trattati.
Tuttavia, esistono potenziali criticità. La tecnologia CRISPR/Cas9 comporta il rischio di modifiche genetiche non intenzionali, che possono provocare effetti collaterali. Pur essendo generalmente precisa, è necessario valutare attentamente la possibilità di effetti off-target prima dell’applicazione clinica. L’efficienza di editing può variare tra le cellule, generando una popolazione mista in cui non tutte le cellule risultano corrette, limitando l’efficacia terapeutica complessiva. Inoltre, i vettori lentivirali si integrano nel genoma ospite, sollevando preoccupazioni circa mutagenesi inserzionale e sicurezza a lungo termine. Potrebbero quindi rendersi necessari metodi alternativi di somministrazione. Un ulteriore fattore da considerare è la risposta immunitaria: la proteina Cas9 di origine batterica potrebbe scatenare una risposta immunitaria nei pazienti, compromettendo la sicurezza e l’efficacia del trattamento.
Terapia con Oligonucleotidi (ASO)
Uno degli sviluppi più recenti nel trattamento della HGPS è l’utilizzo di oligonucleotidi antisenso (ASOs). Queste molecole sono in grado di ridurre efficacemente i livelli di mRNA e di progerina, determinando un’estensione della vita nei modelli murini affetti da HGPS. Gli ASOs sono brevi filamenti sintetici di nucleotidi progettati per legarsi in modo specifico a sequenze bersaglio di mRNA, inducendone la degradazione o modificandone lo splicing.
Nel contesto della Progeria, possono impedire la produzione della progerina modificando lo splicing dell’mRNA LMNA o degradando le trascrizioni mutanti.
Gli ASOs sono stati somministrati per via sistemica nei modelli murini. Questa modalità consente una distribuzione corporea ampia e l’azione su più tessuti colpiti dall’accumulo di progerina. I regimi di somministrazione sono stati ottimizzati per garantire la massima penetrazione nei tessuti e l’efficacia terapeutica.
Il trattamento ha prodotto una riduzione significativa dei livelli di progerina mRNA e proteina in diversi organi. I topi trattati hanno mostrato un miglioramento dei sintomi, in particolare a livello vascolare, e un aumento del peso corporeo. Degno di nota è l’allungamento significativo della vita nei topi trattati rispetto a quelli non trattati.
Nonostante questi risultati incoraggianti, permangono alcune limitazioni. Riuscire a ottenere una distribuzione efficiente e uniforme degli ASOs in tutti i tessuti interessati rappresenta una sfida. Pur essendo specifici, gli ASOs possono interagire in modo indesiderato con altri mRNA, provocando potenziali effetti collaterali. Inoltre, la loro emivita relativamente breve richiede somministrazioni frequenti. La somministrazione ripetuta può indurre risposte immunitarie, compromettendo l’efficacia e causando possibili effetti avversi.
Lo sviluppo delle terapie ASO rappresenta un approccio molto promettente per colpire direttamente la base genetica della HGPS. Tuttavia, per un’applicazione clinica sicura e duratura, occorre affrontare sfide ancora aperte legate alla somministrazione, alla specificità e alla sicurezza nel lungo periodo.
Per ulteriori approfondimenti sulle attuali opzioni terapeutiche per trattare la progeria, vi consigliamo la lettura degli articoli scientifici che trovate ai seguenti link: